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水蛭素清除动脉粥样硬化斑块作用

脂质代谢紊乱、氧化应激、内皮功能失调、血管平滑肌细胞增殖与迁移、血栓形成等多因素、多环节参与动脉粥样硬化的发生与发展。近年来研究发现,凝血酶不仅参与“凝血瀑布“的血栓形成过程,而且其启动血小板的作用已日益受到关注。血小板氧化应激表现为血小板脂质过氧化产物丙二醛(MDA)及血小板聚集功育瞻强等,促进氧化低密翻旨蛋白生成,并刺激巨噬细胞转变为泡沫细胞。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞。因此在防治动脉粥样硬化中抑制凝血酶至关重要。

田晋帆等选用7-8周龄载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠24只,以高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化斑块模型,然后将这些小鼠随机分为药物组及模型组,每组12只;药物组于10周龄起隔日给予重组水蛭素。.25mg/kg腹腔注射,连续注射5周;模型组给予等量生理盐水注射;正常对照组不进扫壬何处理,均给予高脂饮食饲喂,20周龄时处死。检测血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、E-选择素(E-Selectin)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)水平;HE染色及形态计量学测定主动脉根部斑块面积/管腔面积及细胞外脂质面积/斑块面积;western blot测定主动脉钙库操纵性钙通道信号分子,包括基质交感分子1(STIM1)、Orail蛋白、瞬时受体电位通道1(TRPC1)变化。

结果:20周龄时模型组小鼠主动脉血管壁脂质斑块形成。与正常对照组比较,模型组小鼠TC、TG、LDL-C明显升高(p<0.01),血清炎症因子hs-CRP、IL-6、E-Selectin、MMP-2水平亦明显升高(p<0.01,p<0.05);小鼠主动脉STIM1、Orai1蛋白及TRpc1蛋白表达增多(p<0.01);与模型组比较,药物组小鼠斑块面积/管腔面积及细胞外脂质面积/斑块面积明显下降(p<0.05,p<0.01);血清下C、LDLC、hs-CRP、E-seletion、IL-6、MMP-2水平亦降低(P<0.05,P<0.01);主动脉根部STIMI、TRPCI、orail蛋白表达下调(P<0.05,P<0.01)。

结论:水蛭素能改善ApoE-/-小鼠的血脂、内皮功能,下调STIMI、Oorail蛋白、TRPCI的表达,并通过影响上述环节进而延缓动脉粥样硬化的发生与发展。

讨论:凝血酶具有生长激素样作用,促进血管平滑肌细胞增殖反应,且这种作用主要是通过CA2十和PKC信号通路实现的,因而贯穿于动脉粥样硬化发生发展的全过程。水蛭素不仅可以与游离的凝血酶结合,而且可以同结合于血栓的凝血酶结合。本研究结果表明,经重组水蛭素治疗后主动脉STIMl、Orail蛋白、TRpcl表达显著下降,这与体外所证实的其对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用相-致。另外本研究表明,水蛭素可以通过下调钙离子信号蛋白STIMl、0rail蛋白、下RpCI的表达,从而抑制血管平滑肌增殖、迁移。

本研究结果显示,重组水蛭素治疗组ApoE-/-小鼠斑块面积与管腔面积的比例、斑块中细胞外脂质成分的比例均较模型组显著下降。进-步的血清学检测表明,重组水蛭素虽然没有完全改变ApoE-/-小鼠的基础血脂水平,但明显降低ApoE-/-小鼠血清中TC、LDL。此外,重组水蛭素对动脉粥样硬化发生发展过程中的炎症因子如hs-CRP、IL-6、MMP及E-Selectin均具有显著的改善作用。研究证实重组水蛭素在动脉粥样硬化斑块形成过程中发挥调脂、抗炎、改善内皮功能等重要功效。由此可见,水蛭素通过对动脉粥样硬化形成过程中多因素、多环节的调节作用,延缓其病理进程。

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