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水蛭素的抗瘤作用

中医学认为,气滞血淤是肿瘤发生与转移的主要病理基础。有学者探讨微循环障碍与肿瘤的关系发现,80%的癌症患者血液循环中存在微血栓(血淤),其数量与疾病进展有密切关系;有研究显示,恶性肿瘤患者血液存在明显的血黏度增高现象。现代医学认为,血液的高凝状态与肿瘤的复发转移关系密切,其机制可能与下列有关:一是在高凝状态下,血液的流速相对较慢,肿瘤细胞容易形成癌栓;二是高凝状态,肿瘤细胞分泌血小板凝聚因子促进血小板聚集并遮挡于肿瘤细胞表面,使宿主免疫监控系统不能识别并杀灭肿瘤细胞;现代药理研究表明,肿瘤患者的血液多呈高凝状态,从而影响了抗癌药物的进入和吸收。而水蛙素是一种强有力的凝血酶直接抑制剂,能显著降低血液黏度,促进血液循环。水蛙素活性因子强大的抗凝血作用和活血化疲功效,非常有利于药物进入组织杀灭肿瘤细胞,因此对水蛙素抗癌作用的研究已经引起国内外学者的广泛关注。

水蛙素能防止肿瘤细胞的转移,已证明对纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病细胞等有效。水蛙素配合化学治疗和放射治疗,可促进肿瘤中的血流量,从而增强疗效。

水蛙素能抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖。提前给予水蛙素可抑制A549肺小细胞癌癌和MDAMB231人乳腺癌细胞在裸鼠植入和生长,但并不抑制肿瘤接种4一8天后的肿瘤植入和生长。水蛙素能延长尾静脉注射A549肿瘤细胞的实验性肺转移模型小鼠的存活期,抑制B16F10黑色素瘤细胞和4T1乳腺癌细胞在同源基因小鼠上的肿瘤植入和生长,能诱导B16F10黑色素瘤细胞和4T1乳腺癌细胞肿瘤结节坏死。水蛙素能减少绿色荧光蛋白(GFP)标签的B16F10移植肿瘤细胞进入血液,减少自发性转移模型肺部结节数。研究者比较了水蛙素治疗的TRAMP小鼠和PBS处理的小鼠使用Ki-67染色法监测细胞增殖情况,显示水蛭素抑制TRAMP小鼠的前列腺癌的生长,肿瘤体积、肿瘤百分比前列腺肿瘤的重量都分别下降,前列腺癌的发生率也降低,证明水蛭素对肿瘤浸润有良好的拮抗作用,对肿瘤有丝分裂也有抑制作用。研究发现,水蛭素能减少肺癌病人支气管肺泡灌洗液诱导的MC-7、A-431、Sk-Mel-28等肿瘤细胞的增殖;使用水蛭素治疗,最初治疗组肺部肿瘤数量与对照组是-样的,但肿瘤细胞的扩散及随后的驻留在抗凝小鼠肺部明显被抑制。研究者考察了聚乙二醇-水蛭素对体内胰腺癌模型的作用,认为其半衰期长,有希望翻肿瘤治疗中替代地西卢定(Desirudin,德国产重组水蛭素),研究显示其有可能用于胰腺癌的治疗,能抑制肿瘤生长和血栓形成。

凝血酶可促进瘤细胞的生长,促进基质血管生成及最终促进肿瘤转移。水蛭素是凝血酶的特异抑制剂,其抗肿瘤活性可能是通过抑制凝血酶活性而产生的。研究发现,水蛭素对肺部B16黑色素瘤有很强的抑制作用,但对K1735和CT26肿瘤细胞的生长影响不大,认为水蛭素抑制凝血酶可能通过关闭血小板启动因子PAR-1信号通路而减少肿瘤转移,因为只有B16黑色素瘤表达PAR-1信号通路,并发现对肺部B16黑色素瘤的抑制作用与CD24有关。体外实验显示,水蛭素明显抑制凝血酶的活性,而且对初期种植的B16黑色素瘤细胞的小鼠给予水蛭素,能明显延迟肿瘤的生长,抑制实验性肺转移的发生。随后给予长春碱可进-步抑制肿瘤的生长和转移,显示水蛭素加上长春碱有显著的抗肿瘤转移作用。水蛭素可以阻断肿瘤细胞在肺血管内部与血小板和纤维蛋白原相互作用以及肿瘤细胞在血管上的伸展。血友病大鼠B16F10肺转移在使用单剂量凝血FVⅢ因子后明显增加,而使用重组水蛭素后,期肺结节数量明显减少,显示即使在凝血FVⅢ因子缺失时,凝血酶的产生也能促进了肺转移。水蛭素通过抑制凝血酶的活性及影响血小板启动因子PAR-1信号通路、纤维蛋白原、血栓调节蛋白等因素产生抗肿瘤作用。

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