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水蛭素治疗脑出血

目前已经证实,脑出血释放的凝血酶是一种神经毒性介质,可通过凝血酶受体的介导导致血脑屏障破坏、血管壁通透性增加甚至神经细胞直接损害,并进一步诱发脑水中、炎细胞浸润以及神经细胞凋亡等多种损伤。实验以白细胞特征性成分髓过氧化物酶(MPO)的活性反应炎细胞浸润程度,以TUNEL技术标记DNA受损细胞,以干湿重法测定出血侧半球的水肿,与生理盐水对照组比较,结果血肿周围组织MPO活性显著升高,大量核呈斑点状黄色深染伴核周染色质浓缩TUNEL阳性细胞表达,同侧半球明显水肿,表明脑出血存在多种继发性损伤。

脑出血后凝血酶的主要来源是血液凝固时释放的。有研究表明,每1mL血浆可产生260-360U的凝血酶,50μL血液凝固产生的凝血酶约1OU,而1AT-U水蛭素完全抑制1U凝血酶的作用,故实验中给予10AT一u重组水蛭素进行干预。结果出血同时给予水蛭素干预显著减轻血肿周围水肿、MPO活性,并减少TUNEL阳性细胞数量,降低大鼠神经功能缺损评分,表明凝血酶与脑出血后多种继发性损伤有关,抑制凝血酶的作用可以减轻血肿周围组织损伤,并有助于脑出血后神经功能缺损的恢复。

目前还不知脑出血后凝血酶的释放持续多长时间,体外血液凝固只需数分钟,体内可能稍长。此外,由于血脑屏障的破坏,血液中部分凝血酶进入血肿周围组织以及局部脑组织损伤后新的凝血酶原生成,可能使血肿周边组织凝血酶含量进一步增多。脑出血后仅一部分凝血酶直接渗透到组织间隙,大部分与血纤维蛋白原结合并逐渐释放到组织间隙,实际凝血酶诱导的神经毒性作用可能持续较长时间,这为抗凝血酶治疗提供了可能的时间窗。实验发现,出血后3小时内拒不给予重组水蛭素减轻血肿周围水肿、MPO活性并减少TUNEL阳性细胞数量,降低大鼠神经功能缺损评分,越早应用效果越好,出血后9小时给予重组水蛭素仍可减轻血肿周围水肿,但未能减轻大鼠神经功能损伤,这表明凝血酶的作用可能持续9小时以上,但有效的抗凝血酶治疗时间稍短。

脑出血还存在一个血肿继续扩大问题,大多数自发性脑出血6小时内出血停止,少数人24小时内还有少量渗血。而实验发现大鼠脑出血重组水蛭素抗凝血酶治疗的时间窗较短,作为一种抗凝药物,水蛭素能否导致血肿扩大是能否实施水蛭素治疗的先决条件。与肝素等抗凝药物不同,水蛭素不影响血中纤溶酶的活性,因而继发再出血的危险性较小。实验测定血肿血红蛋白含量反应血肿大小,比测定血肿直径和容积更为准确,结果表明局部应用水蛭素未导致血肿血红蛋白合量增加,也就是说水蛭素未诱发再出血。

脑出血重组水蛭素抗凝血酶治疗的前景实验结果提示,在脑出血尚缺乏有效治疗手段的现实条件下,局部应用重组水蛭素可能是防治出血
似亩损伤的有效途径。

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