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水蛭素的作用机理

现已知道,水蛭素是作用最强的凝血酶特异性抑制剂,它与凝血酶以等摩尔比形成非共价键紧密结合的稳定复合物,其解离常数K=2.3*10-14 mol/L,从而使凝血酶市区裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力,并阻止纤维蛋白的凝固, 阻止凝血酶催化的只学反应及凝血酶诱导的血小板反应,以达到抗凝目的。

研究表明,一系列酶促级联放大反应在内源性和外源性凝血过程中使凝血酶原活化,生成凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶,在抗栓形成中起非常关键的作用,包括血凝过程的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等。凝血酶有4个结合位点:纤维蛋白结合位点、非活性底物识别位点、酶活性中心和肝素结合位点,它们以1:1的方式形成紧密的非共价结合的可逆复合物,从而发挥抗凝作用。

抗凝抑制剂可非为间接抗凝血酶抑制剂和直接抗凝血酶抑制剂。前者是通过催化凝血酶的天然抑制剂而产生抗凝作用,如临床上用的肝素、枸橼酸钠等就属于这类抗凝血药物。而水蛭素是特异性凝血酶抑制剂,能与凝血酶直接结合,其抗凝作用不依赖抗凝血酶Ⅲ或肝素辅助因子Ⅱ,属直接抗凝血酶抑制剂。水蛭素通过作用于凝血酶的非活性底物识别位点和酶活性中心2个位点,与凝血酶1:1结合形成不可逆的复合物,从而使凝血酶市失去作用。水蛭素的抗凝作用不但专一,而且其抗凝活性明显强于肝素。此外,水蛭素不仅能抑制血浆中游离的凝血酶,而且能有效的抑制血栓中的凝血酶,与凝血酶绑定绑定嫌我蛋白裂解产物一样。而肝素抗凝血酶复合物对接近和启动血栓中的凝血酶作用较弱,这可以解释为什么水蛭素在实验模型中对血管壁血栓的溶解力比肝素强。这些性质使其最有可能成为肝素禁忌症患者的可能治疗药物。

水蛭素与凝血酶特异性结合是一个二相的过程,首先是C末端的酸性氨基酸与凝血酶的碱性部位结合,封闭凝血酶的底物识别位点,其次是这种结合使凝血酶结构发生轻微改变,促进了水蛭素N末端与凝血酶活性中心结合,从而抑制了凝血酶的催化活性。水蛭素和凝血酶的结合速度较纤维蛋白原快,与凝血酶的活性部位紧密结合抑制了凝血酶的蛋白水解作用,从而使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白,也抑制了凝血因子V、Ⅷ和Ⅻ的活化及凝血酶介导的血小板活化;同时,凝血酶与血栓调节蛋白(TM)的结合也被抑制,从而阻断了凝血酶2TM介导的蛋白C活化,达到可能作用。另外,水蛭素除了与血浆中游离的凝血酶结合外,还能中和纤维蛋白结合的凝血酶,故水蛭素能高效抗凝血/抗血栓形成以及防止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等。此外,它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激,并可有效地抑制血管成型术后内膜平滑肌细胞的过度增生及血管内膜增厚。与肝素不同,水蛭素的抗凝血作用不依赖于其他内源性抗凝因子,也不受血小板第4因子(PF4)和富组氨酸糖蛋白的影响,其于血浆蛋白没有相互作用,而肝素能结合血浆蛋白,可以解释肝素应用的局限性,如不能预测肝素的量效关系以及肝素效果的抵抗性。水蛭素引起的出血或血小板减少等副作用明显少于肝素。可以使伤口处的血液流动而不凝固达20分钟以上,其扩张血管、降低血液粘稠度、增强血液循环的作用十分显著。另外,水蛭素还是一种低分子多肽,具有非凡的渗透能力。

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